注射用重组人钙调蛋白磷酸酶B的优势：
用于中、晚期肝癌和胃癌术前、术后或复发、转移的治疗，有清除和控制残留癌细胞增殖和转移作用。
临床试验详情：
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20202533 |
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| 相关登记号 |
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| 药物名称 | 注射用重组人钙调蛋白磷酸酶B |
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| 药物类型 | 生物制品 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | 用于中、晚期肝癌和胃癌术前、术后或复发、转移的治疗，有清除和控制残留癌细胞增殖和转移作用。 |
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| 试验专业题目 | 多中心、开放、剂量递增、单次/多次给药评价注射用重组人钙调蛋白磷酸酶B治疗中国晚期肝癌、胃癌患者的安全性、耐受性、药代动力学及初步药效学的临床试验 |
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| 试验通俗题目 | 注射用重组人钙调蛋白磷酸酶B安全性、耐受性、药代动力学及初步药效学临床试验 |
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| 试验方案编号 | HKQL-HBT-A218 | 方案最新版本号 | HKQL.rhCNB-HBT-V1.1-CTP |
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| 版本日期: | 2020-10-09 | 方案是否为联合用药 | 否 |
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二、申请人信息
1、试验目的三、临床试验信息
主要目的： ①本研究选择中国晚期肝癌、胃癌患者为试验对象，考察中国晚期肝癌、胃癌患者单药给予注射用重组人钙调蛋白磷酸酶B的安全性、耐受性，确定最大耐受剂量（MTD）； ②评价注射用重组人钙调蛋白磷酸酶B单/多次给药在中国晚期肝癌、胃癌患者体内的药代动力学（pharmacokinetics，PK）特征。 次要目的： ①评价注射用重组人钙调蛋白磷酸酶B在中国晚期肝癌、胃癌患者的单/多次给药后免疫原性特征； ②初步评价注射用重组人钙调蛋白磷酸酶B在中国晚期肝癌、胃癌患者的药效动力学（pharmacodynamics，PD）指标。 探索性目的： ①初步探索注射用重组人钙调蛋白磷酸酶B治疗晚期肝癌、胃癌患者的临床有效性及有效剂量范围； ②初步探索注射用重组人钙调蛋白磷酸酶B疗效的生物标志物。
2、试验设计
| 试验分类 | 其他 其他说明:安全性、耐受性、药代动力学及初步药效学试验 | 试验分期 | 其它 其他说明:I期+IIa期 | 设计类型 | 单臂试验 |
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| 随机化 | 随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 【胃癌】年龄 18-75 周岁，性别不限； | | 2 | 【胃癌】通过组织病理学或细胞学检查确认，并经过评估已失去手术根治机会或术后发生复发转移的晚期胃癌（病理类型为腺癌； | | 3 | 【胃癌】经过至少 1 种一线治疗方案治疗后疾病进展。一线治疗方案需为 CSCO 胃癌诊疗指南2018V1 一级推荐的方案，包含 HER2 阳性患者接受的靶向治疗； | | 4 | 【胃癌】体力状态按 ECOG PS 评分 0～2 分，入组时的预期生存时间＞3 个月； | | 5 | 【胃癌】用药前无明显的心、肺功能障碍、代谢性疾病、主要器官功能（肝、肾）障碍：血压＜140/90mmHg（允许纳入通过不超过两种降压药治疗可达标的原发性高血压患者）；超声心动图左室射血分数为≥50%；QTc 间期：男性≤450ms，女性≤470ms；肝功能指标 AST、ALT≤2.5倍 ULN（若存在肝转移，AST、ALT 应≤5 倍 ULN），总胆红素＜2 倍 ULN；白蛋白≥30g/L；肾功能指标肌酐、尿素氮均≤1.5 倍 ULN，或使用 Cockroft and Gault 公式计算的肌酐清除率≥50mL/min；凝血酶原时间＜1.3 倍 ULN，部分凝血活酶时间＜1.3 倍 ULN；血红蛋白＞6g/dL，中性粒细胞绝对值≥1.5×10 9 /L，白细胞绝对值≥3.0×10 9 /L，血小板≥75×10 9 /L； | | 6 | 【胃癌】筛选时距末次化疗 28 天以上，化疗包含且不限于新辅助化疗、一线治疗后的维持治疗靶向治疗和免疫治疗； | | 7 | 【胃癌】试验前自愿签署知情同意书，患者和/或其法定代理人有能力对试验内容、过程及可能出现的不良反应充分了解，并能使患者遵守方案规定的访视及检查； | | 8 | 【胃癌】育龄妇女必须妊娠试验阴性且不在哺乳期，并确认男女患者均正在接受为研究者所认可的方法避孕，同意从签署知情同意书起至试验药物末次给药后 6 个月内保持此避孕措施。 | | 9 | 【肝癌】年龄 18-75 周岁，性别不限； | | 10 | 【肝癌】通过影像学和化学检验（可无需组织学诊断）确认为无法手术切除的晚期肝细胞癌，分期为中国原发性肝癌诊疗规范 2017 版 IIIb 期； | | 11 | 【肝癌】经过一线标准靶向治疗失败后疾病进展； | | 12 | 【肝癌】体力状态按 ECOG PS 评分 0～2 分，入组时的预期生存时间＞3 个月； | | 13 | 【肝癌】用药前无明显的心、肺功能障碍、代谢性疾病、主要器官功能（肝、肾）障碍：血压＜140/90mmHg（允许纳入通过不超过两种降压药治疗可达标的原发性高血压患者）；超声心动图左室射血分数为≥50%；QTc 间期：男性≤450ms，女性≤470ms；肝功能指标 AST、ALT≤5倍 ULN，总胆红素＜2 倍 ULN；白蛋白≥30g/L；肾功能指标肌酐、尿素氮均≤1.5 倍 ULN，或使用 Cockroft and Gault 公式计算的肌酐清除率≥50mL/min；凝血酶原时间＜1.3 倍 ULN，部分凝血活酶时间＜1.3 倍 ULN；血红蛋白＞6g/dL，中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，白细胞绝对值≥3.0×109/L，血小板≥60×109/L； | | 14 | 【肝癌】筛选时距末次化疗 28 天以上，化疗包含且不限于 TACE、靶向治疗和免疫治疗； | | 15 | 【肝癌】试验前自愿签署知情同意书，患者和/或其法定代理人有能力对试验内容、过程及可能出现的不良反应充分了解，并能使患者遵守方案规定的访视及检查； | | 16 | 【肝癌】育龄妇女必须妊娠试验阴性且不在哺乳期，并确认男女患者均正在接受为研究者所认可的方法避孕，同意从签署知情同意书起至试验药物末次给药后 6 个月内保持此避孕措施。 |
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| 排除标准 | | 1 | 【胃癌】严重心理疾病或躯体残疾的患者； | | 2 | 【胃癌】患有除胃癌以外其他原发性恶性肿瘤； | | 3 | 【胃癌】已知存在腹腔转移者； | | 4 | 【胃癌】无自知力或不可控制的中枢神经系统疾病，中枢神经系统紊乱或因精神疾病丧失自知力、判断力的患者； | | 5 | 【胃癌】过敏体质，特别是对蛋白类药品或生物制品有过敏史者； | | 6 | 【胃癌】表现出肿瘤脑转移体征或症状的患者应接受检查以确认是否存在脑转移，若确定存在脑转移则需排除；（既往接受治疗的脑转移，当前无任何相关体征或症状，且通过影像诊断确认病灶已稳定的患者可以入组）； | | 7 | 【胃癌】重要的心脑血管病史，包括： ①首剂治疗前 6 个月内，有心肌梗塞或缺血性心脏病史； ②未得到控制的心律失常，或首剂治疗前 2 周内接受过抗心律失常药物治疗； ③先天性 QT 间期延长（QTc＞500ms）； ④NYHA 评级为 III 或 IV 级的心功能不全者； ⑤既往患有脑卒中，且当前 mRS 评分≥2 分； | | 8 | 【胃癌】存在胸水、腹水、消化性溃疡出血，食管胃底静脉曲张、活动性结核； | | 9 | 【胃癌】已确诊的 HIV 感染、甲型和戊型肝炎、活动性乙型和丙型肝炎（活动定义为病毒载量＞2000cps/mL），或尚未治愈的梅毒； | | 10 | 【胃癌】未得到控制的、需要系统性治疗的细菌、真菌或病毒感染； | | 11 | 【胃癌】既往接受过器官移植的患者（角膜移植除外）； | | 12 | 【胃癌】在首剂治疗前 4 周内使用过免疫增强/抑制药物、减毒活疫苗、激素类药物，或存在（3 个月内）长期激素用药史且筛选期有激素相关性疾病或体征症状（如激素所致痤疮、向心性肥胖、消化性溃疡和骨质疏松等）、接受过除诊断性手术外的其他外科手术，或存在需要治疗的未愈合伤口、溃疡或骨折的患者； | | 13 | 【胃癌】首剂治疗前 6 周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素 C 治疗； | | 14 | 【胃癌】在首剂治疗前存在既往抗肿瘤治疗（包括手术治疗）引起的未恢复至 NCI CTCAE v5.0 评价标准的 0 级或 1 级的毒性（不包括脱发）； | | 15 | 【胃癌】需同时进行全身放化疗、免疫治疗（包括使用 PD-1/PD-L1 抗体治疗）的患者； | | 16 | 【胃癌】同时参与另一项干预性临床研究的患者； | | 17 | 【胃癌】有吸毒等不良药瘾或长期酗酒者； | | 18 | 【胃癌】其他由研究者判断不适宜参加本临床试验的患者。 | | 19 | 【肝癌】严重心理疾病或躯体残疾的患者； | | 20 | 【肝癌】患有除肝癌以外其他原发性恶性肿瘤； | | 21 | 【肝癌】无自知力或不可控制的中枢神经系统疾病，中枢神经系统紊乱或因精神疾病丧失自知力、判断力的患者； | | 22 | 【肝癌】过敏体质，特别是对蛋白类药品或生物制品有过敏史者； | | 23 | 【肝癌】表现出肿瘤脑转移体征或症状的患者应接受检查以确认是否存在脑转移，若确定存在脑转移则需排除；（曾接受既往治疗的脑转移，当前无任何相关体征或症状的患者可以入组） | | 24 | 【肝癌】重要的心脑血管病史，包括： ①首剂治疗前 6 个月内，有心肌梗塞或缺血性心脏病史； ②未得到控制的心律失常，或首剂治疗前 2 周内接受过抗心律失常药物治疗； ③先天性 QT 间期延长（QTc＞500ms）； ④NYHA 评级为 III 或 IV 级的心功能不全者； ⑤既往患有脑卒中，且当前 mRS 评分≥2 分； | | 25 | 【肝癌】存在胸水、腹水、肝性脑病、消化性溃疡出血，食管胃底静脉曲张、活动性结核； | | 26 | 【肝癌】已确诊的 HIV 感染、甲型和戊型肝炎、活动性乙型和丙型肝炎（活动定义为病毒载量＞ 2000cps/mL），或尚未治愈的梅毒； | | 27 | 【肝癌】未得到控制的、需要系统性治疗的细菌、真菌或病毒感染； | | 28 | 【肝癌】既往接受过器官移植的患者（角膜移植除外）； | | 29 | 【肝癌】在首剂治疗前 4 周内使用过免疫增强/抑制药物、减毒活疫苗、激素类药物，或存在长期激素用药史且筛选期有激素相关性疾病或体征症状（如激素所致痤疮、向心性肥胖、消化性溃疡和骨质疏松等）、接受过除诊断性手术外的其他外科手术，或存在需要治疗的未愈合伤口、溃疡或骨折的患者； | | 30 | 【肝癌】首剂治疗前 6 周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素 C 治疗； | | 31 | 【肝癌】在首剂治疗前存在既往抗肿瘤治疗（包括手术治疗）引起的未恢复至 NCI CTCAE v5.0 评价标准的 0 级或 1 级的毒性（不包括脱发）； | | 32 | 【肝癌】需同时进行全身放化疗、免疫治疗（包括使用 PD-1/PD-L1 抗体治疗）的患者； | | 33 | 【肝癌】同时参与另一项干预性临床研究的患者； | | 34 | 【肝癌】有吸毒等不良药瘾或长期酗酒者； | | 35 | 【肝癌】其他由研究者判断不适宜参加本临床试验的患者。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:注射用重组人钙调蛋白磷酸酶B
英文通用名:Recombinant Human Calcineurin B for Injection
商品名称:施恩碧 | 剂型:冻干粉针剂
规格:50000U/瓶 （相当于rhCNB折纯蛋白10mg/瓶）
用法用量:按设定的剂量组进行给药，抽取适量0.9% 氯化钠注射液加入各瓶研究药物中，溶解后再加入250mL 0.9%氯化钠注射液中，匀速静脉滴注，注射时间2小时（采用输液泵输注2小时）；
用药时程:0.3、0.6mg/kg剂量组单次给药1次，停药3天；1.2mg/kg起，单次给药1次，停药3天后连续给药14天，停药14天，为一疗程；拓展试验组继续给药3个疗程。 |
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| 对照药 | |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 确定最大耐受剂量（MTD） | 每剂量组给药结束 | 安全性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 药代动力学（pharmacokinetics，PK）特征 | 每剂量组给药观察时间结束 | 安全性指标 | | 2 | 给药后免疫原性特征 | 单次用药前1h、连续给药后第14天、第28天、后续的每一疗程末，以及安全性随访时进行 | 安全性指标 | | 3 | 药效动力学（pharmacodynamics，PD）指标 | 治疗结束 | 有效性指标 | | 4 | 临床有效性及有效剂量范围 | 治疗结束 | 有效性指标+安全性指标 | | 5 | 生物标志物 | 治疗结束 | 有效性指标+安全性指标 |
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6、数据安全监查委员会（DMC）
有
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
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| 1 | 北京大学人民医院 | 叶颖江 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 2 | 北京大学人民医院 | 方翼 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 3 | 北京大学人民医院 | 朱继业 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 4 | 中国医科大学附属第一医院 | 刘云鹏 | 中国 | 辽宁省 | 沈阳市 |
| 5 | 南方医科大学珠江医院 | 张健 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 6 | 湖南省肿瘤医院 | 杨农 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 7 | 广州医科大学附属第五医院 | 余桂芳 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 8 | 中国人民解放军总医院 | 戴广海 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 9 | 四川大学华西医院 | 王永生 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
| 10 | 上海市第十人民医院 | 许青 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
2、各参加机构信息
五、伦理委员会信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
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| 1 | 北京大学人民医院伦理审查委员会 | 同意 | 2020-11-16 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （尚未招募）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 50 ； |
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| 已入组人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
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| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
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3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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| 第一例受试者入组日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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