重组抗PD-L1全人源单克隆抗体注射液（HS636)的优势：
可以适用于晚期三阴性乳腺癌患者的治疗
临床试验详情：
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20212163 |
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| 相关登记号 |
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| 药物名称 | 重组抗PD-L1全人源单克隆抗体注射液（HS636) |
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| 药物类型 | 生物制品 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | 晚期三阴性乳腺癌 |
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| 试验专业题目 | 重组抗PD-L1全人源单克隆抗体注射液（HS636）单药及联合白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期三阴性乳腺癌（TNBC）患者的Ib/II期临床试验 |
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| 试验通俗题目 | HS636治疗晚期三阴性乳腺癌（TNBC）患者的Ib/II期临床试验 |
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| 试验方案编号 | HS636-BC-01 | 方案最新版本号 | v1.1 |
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| 版本日期: | 2021-06-09 | 方案是否为联合用药 | 否 |
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二、申请人信息
1、试验目的三、临床试验信息
Ib期：评价HS636单药治疗及联合白蛋白结合型紫杉醇治疗在既往接受过≥1线全身治疗后进展的晚期TNBC受试者中的安全性 II期：评价HS636联合白蛋白结合型紫杉醇治疗在首诊IV期或（新）辅助治疗后局部复发/远处转移、且不适合手术治疗的TNBC受试者中的有效性
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | 其它 其他说明:Ib/II期 | 设计类型 | 平行分组 |
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| 随机化 | 随机化 | 盲法 | 双盲 | 试验范围 | 国内试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 自愿参加本研究；完全了解、知情本研究并签署书面知情同意书；愿意遵循并有能力完成所有试验程序； | | 2 | 年龄≥18周岁且≤75周岁（以签署知情同意书当天为准），男女不限 | | 3 | 3. 组织学上确诊为三阴性乳腺癌（TNBC）患者。ER、PR阴性定义为：ER<1%阳性，PR<1%阳性。Her-2阴性定义为：免疫组化检测Her-2（-）或（1+），Her-2（2+）者必须行FISH检测且结果为阴性，Her-2（-）或（1+）者，可选择行FISH检测且结果为阴性； | | 4 | 既往已接受1种或1种以上系统治疗失败的晚期TNBC患者（适用于Ib期研究） | | 5 | 首诊IV期（分期依据AJCC第8版）或(新)辅助后局部复发/远处转移、且不适合手术治疗的TNBC患者（适用于II期研究），（包括既往未接受过针对晚期疾病的全身性治疗，允许既往新辅助和/或辅助阶段全身抗肿瘤治疗，但须满足（新）辅助治疗期间未进展，紫杉类（新）辅助治疗结束时间距出现复发/转移间隔≥12个月）； | | 6 | 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1 | | 7 | 7. 根据RECIST 1.1（实体瘤疗效评价标准1.1）评估受试者基线期至少有一个可测量的靶病灶者：靶病灶至少有一条径线可以被精确测量，并且放疗后或经其他局部区域性治疗后的病灶、成骨性骨转移灶、没有合并可测量软组织侵犯病灶的溶骨性骨转移病灶只被评估为非靶病灶； | | 8 | 预期生存期至少3个月； | | 9 | 受试者既往接受抗肿瘤治疗，应在以往治疗的毒性反应已稳定且恢复至基线水平（除残留的脱发效应之外）或CTCAE v5.0等级评分≤ 1级后才可入组 | | 10 | 能够提供肿瘤组织块和/或未染色的病理切片（用于检测生物标志物PD-L1表达），新获得的活检组织优先于存档组织； | | 11 | 具有充分的器官和骨髓功能（入组前7天内禁止使用任何细胞因子、14天内禁止输血治疗等），定义如下： ①血常规：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L；血小板计数（PLT）≥90×109/L，血红蛋白≥90 g/L； ②肝功能：血清总胆红素（TBIL）≤1.5倍ULN，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN（肝转移患者，允许ALT和/或AST≤5×ULN）； ③肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5倍ULN或肌酐清除率（CCr）≥50mL/min； ④凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）和国际标准化比率（INR）≤1.5倍ULN； | | 12 | 育龄期女性受试者进入本研究时妊娠试验必须为阴性；育龄期女性受试者或男性受试者及其伴侣应同意从签署知情同意书开始直至使用最后一剂研究药物后3个月内采取有效的避孕措施。 |
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| 排除标准 | | 1 | 随机入组前4周内参加了其他临床试验且接受了试验相关药物者；或仍处于此类药物的5个半衰期以内 | | 2 | 合并中枢神经系统转移癌、无法控制的胸腔积液、心包积液或腹腔积液（留置导管的患者除外); 或无法控制的高钙血症；或无法控制的肿瘤相关疼痛 （需要麻醉性止痛药治疗的患者如果在进入研究时已有稳定的止痛治疗方案除外）；或合并脊髓压迫 | | 3 | 有活动性自身免疫性疾病或可能复发的自身免疫性疾病病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、桥本氏甲状腺炎等。除外仅需替代性治疗情况的（如自身免疫性甲状腺炎所致的残留性甲状腺功能减退） | | 4 | 既往曾接受过紫杉类药物治疗的患者（用于新辅助治疗和/或辅助治疗，结束后12个月以上复发者除外）（不适用于Ib期单药研究） | | 5 | 入组前2周内接受过重大手术、全身性抗肿瘤治疗，包括化疗、靶向治疗、中药治疗等；入组前4周内接受过放疗治疗（针对骨转移灶的局部姑息性放疗除外）；入组前8周内接受过放射性药物治疗 | | 6 | 入组前5年内行异体造血干细胞移植（受试者无移植物抗宿主病（GVHD）者除外) | | 7 | 存在有间质性肺病，如间质性肺炎、肺纤维化等，或非感染性肺炎 | | 8 | 入组前两周内有活动性感染需要全身性治疗 | | 9 | 患有需要长期使用免疫抑制药物治疗、或需要全身或局部使用具有免疫抑制作用剂量的皮质类固醇的合并症（允许使用≤相当于10 mg口服泼尼松或同等疗效其他皮质类固醇） | | 10 | 患有需要长期使用免疫抑制药物治疗、或需要全身或局部使用具有免疫抑制作用剂量的皮质类固醇的合并症（允许使用≤相当于10 mg口服泼尼松或同等疗效其他皮质类固醇） | | 11 | 有活动性结核病，或筛选前1年内接受过抗结核治 | | 12 | 入组前 4 周内接种过或计划在研究期间内接种活/减毒疫苗 | | 13 | 已知对试验用药品的任何成分或辅料过敏者 | | 14 | 当前或过去1年内有酒精或药物依赖或滥用（尼古丁和咖啡除外）者，或有精神病史者 | | 15 | 既往5年内患有任何其它恶性肿瘤，不包括完全治愈的宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌或鳞状上皮细胞皮肤癌患者 | | 16 | 既往使用过抗 PD-1 抗体、抗 PD-L1 抗体、抗 PD-L2 抗体、抗 CD137 或抗 CTLA-4 等抗体治疗（或作用于 T 细胞协同刺激或检查点通路的任何其他抗 体）； | | 17 | 妊娠或哺乳期女性，或计划研究期间妊娠者 | | 18 | 存在严重的控制不佳的伴随疾病者，例如：充血性心力衰竭（NYHA分级II级以上），增加血栓栓塞事件的心律失常或心绞痛，近6个月内进行过冠状动脉支架置入术、血管成形术或冠状动脉旁路移植术，经过治疗未控制的高血压（收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg）等； | | 19 | 存在研究者认为具有临床意义的不适合参加临床试验的心电图（ECG）异常，包括但不限于至少两次连续ECG证实的完全性左束支传导阻滞、Ⅱ度或Ⅲ度心脏传导阻滞、既往心肌梗死证据或校正的QT间期（QTcF）>470 ms； | | 20 | 研究者认为不适合入组或可能因为其他原因不能完成本试验者 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:重组抗PD-L1全人源单克隆抗体注射液（HS636)
英文通用名:NA
商品名称:NA | 剂型:注射剂
规格:2ml:120mg
用法用量:HS636每2周给药1次，静脉输注，剂量组：20 mg/kg、
用药时程:每2周给药1次，直至受试者出现不可接受的毒性、疾病进展、受试者依从性不佳、怀孕、撤回知情、死亡、研究中断或退出研究。Ib第一阶段研究 | | 2 | 中文通用名:重组抗PD-L1全人源单克隆抗体注射液（HS636）
英文通用名:NA
商品名称:NA | 剂型:注射剂
规格:2ml:120mg
用法用量:HS636每2周给药1次，静脉输注，剂量组840 mg（固定剂量）
用药时程:每2周给药1次，直至受试者出现不可接受的毒性、疾病进展、受试者依从性不佳、怀孕、撤回知情、死亡、研究中断或退出研究。Ib第一阶段研究 | | 3 | 中文通用名:重组抗PD-L1全人源单克隆抗体注射液（HS636）
英文通用名:NA
商品名称:NA | 剂型:注射剂
规格:2ml:120mg
用法用量:S636每2周给药1次，静脉输注，剂量组：1200mg（固定剂量）
用药时程:每2周给药1次，直至受试者出现不可接受的毒性、疾病进展、受试者依从性不佳、怀孕、撤回知情、死亡、研究中断或退出研究。Ib第一阶段研究 | | 4 | 中文通用名:重组抗PD-L1全人源单克隆抗体注射液（HS636）
英文通用名:NA
商品名称:NA | 剂型:注射剂
规格:2ml:120mg
用法用量:HS636每2周给药1次，静脉输注，预设2个剂量组，HS636各剂量组设置将根据Ib第一阶段试验结果评估确定
用药时程:每2周给药1次，4周一个治疗周期，直至受试者出现不可接受的毒性、疾病进展、受试者依从性不佳、怀孕、撤回知情、死亡、研究中断或退出研究。Ib第二阶段研究 | | 5 | 中文通用名:重组抗PD-L1全人源单克隆抗体注射液（HS636）
英文通用名:NA
商品名称:NA | 剂型:注射剂
规格:2ml:120mg
用法用量:HS636每2周给药1次，静脉输注，HS636剂量组设置将根据Ib第二阶段试验结果评估确定
用药时程:每2周给药1次，4周一个治疗周期，直至受试者出现不可接受的毒性、疾病进展、受试者依从性不佳、怀孕、撤回知情、死亡、研究中断或退出研究。II期研究 | | 6 | 中文通用名:白蛋白紫杉醇
英文通用名:NA
商品名称:NA | 剂型:注射剂
规格:100mg
用法用量:100mg/m2 /w ×3w q4w,静滴
用药时程:于每个治疗周期（28 天）的 D1、8、15 静滴，30-40min 完成。Ib第二阶段研究和II期研究 |
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| 对照药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:重组抗PD-L1全人源单克隆抗体安慰剂
英文通用名:NA
商品名称:NA | 剂型:注射液
规格:2ml:120mg
用法用量:每2周给药1次，静脉输注，剂量同II期研究的HS636剂量
用药时程:每2周给药1次，4周一个治疗周期，直至受试者出现不可接受的毒性、疾病进展、受试者依从性不佳、怀孕、撤回知情、死亡、研究中断或退出研究。II期研究 | | 2 | 中文通用名:白蛋白紫杉醇
英文通用名:NA
商品名称:NA | 剂型:注射液
规格:100mg
用法用量:100mg/m2 /w ×3w q4w,静滴
用药时程:于每个治疗周期（28 天）的 D1、8、15 静滴，30-40min 完成。Ib第二阶段研究和II期研究 |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | Ib期第一阶段：基于NCI CTCAE 5.0版标准评价各类不良事件发生率和严重程度，异常体格检查、生命体征、实验室检查、12导联心电图、超声心动图等。 | 每两周评价一次，直至受试者出现不可接受的毒性、疾病进展、受试者依从性不佳、怀孕、撤回知情、死亡、研究中断或退出研究 | 安全性指标 | | 2 | Ib期第二阶段：基于NCI CTCAE 5.0版标准评价各类不良事件发生率和严重程度，异常体格检查、生命体征、实验室检查、12导联心电图、超声心动图等。 | 每四周评价一次，直至受试者出现不可接受的毒性、疾病进展、受试者依从性不佳、怀孕、撤回知情、死亡、研究中断或退出研究 | 安全性指标 | | 3 | II期研究：客观缓解率（ORR），根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1进行肿瘤评估。 | 每8周进行一次疗效评估，客观缓解率（ORR）定义为CR+PR受试者比例（首次给药24周） | 有效性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | Ib期第一阶段：单次给药后及多次给药后的PK指标； | C1D1、C1D2、C1D4、C1D8、C1D15、C6D1、C6D2、C6D4、C6D8、C6D15，其他周期每次给药前采集 | 有效性指标+安全性指标 | | 2 | Ib期第一阶段：ADA水平，Nab | 首次给药（D1）前30min内、第2周给药前30min内、此后每次需疗效评价的周期给药前30min内采集血样，直至HS636末次给药后第29天或提前退出； | 有效性指标+安全性指标 | | 3 | Ib期第一阶段：ORR，DCR、DoR、PFS | 每6周进行一次疗效评估，直至受试者出现不可接受的毒性、疾病进展、受试者依从性不佳、怀孕、撤回知情、死亡、研究中断或退出研究； | 有效性指标 | | 4 | Ib期第二阶段：单次给药后及多次给药后的PK指标； | C1D1、C1D2、C1D4、C1D8、C1D15、C6D1、C6D2、C6D4、C6D8、C6D15，其他周期每次给药前采集 | 有效性指标+安全性指标 | | 5 | Ib期第二阶段：ADA水平，Nab | 首次给药（D1）前30min、第2周期给药前30min、此后每次需疗效评价的周期给药前30min内采集血样，直至HS636末次给药后第29天或提前退出； | 有效性指标+安全性指标 | | 6 | Ib期第二阶段：ORR，DCR、DoR、PFS | 每8周进行一次疗效评估，直至受试者出现不可接受的毒性、疾病进展、受试者依从性不佳、怀孕、撤回知情、死亡、研究中断或退出研究； | 有效性指标 | | 7 | II期研究：DCR、DOR、PFS、OS、总生存率、无进展生存率 | 每8周进行一次疗效评估，直至受试者出现不可接受的毒性、疾病进展、受试者依从性不佳、怀孕、撤回知情、死亡、研究中断或退出研究； | 有效性指标 | | 8 | II期研究：药代动力学评价（PK） | 首次给药（D1）前30min、给药后即刻，此后每两个给药周期给药前30min、给药后即刻，直至最后一次给药。II期试验PK采血点可根据I期试验结果评估调整 | 有效性指标+安全性指标 | | 9 | II期研究：ADA水平，Nab | 首次给药（D1）前30min、第2周期给药前30min、此后每次需疗效评价的周期给药前30min内采集血样，直至HS636末次给药后第29天或提前退出；免疫原性采血点可根据I期试验结果评估调整； | 有效性指标+安全性指标 | | 10 | II期研究：基于NCI CTCAE 5.0版标准评价各类不良事件发生率和严重程度，异常体格检查生命体征、实验室检查、12导联心电图、超声心动图等等。 | 每四周评价一次，直至受试者出现不可接受的毒性、疾病进展、受试者依从性不佳、怀孕、撤回知情、死亡、研究中断或退出研究； | 安全性指标 |
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6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
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| 1 | 重庆大学附属肿瘤医院 | 曾晓华 | 中国 | 重庆市 | 重庆市 |
| 2 | 西安交通大学第一附属医院 | 杨谨 | 中国 | 陕西省 | 西安市 |
| 3 | 遵义医科大学附属医院 | 程晓明 | 中国 | 贵州省 | 遵义市 |
| 4 | 安徽济民肿瘤医院 | 满祎 | 中国 | 安徽省 | 合肥市 |
| 5 | 内江市第二人民医院 | 王绪娟 | 中国 | 四川省 | 内江市 |
| 6 | 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 | 蔡莉 | 中国 | 黑龙江省 | 哈尔滨市 |
| 7 | 宜宾市第二人民医院 | 陈昕 | 中国 | 四川省 | 宜宾市 |
| 8 | 大连医科大学附属第二医院 | 李曼 | 中国 | 辽宁省 | 大连市 |
| 9 | 粤北人民医院 | 雷睿文 | 中国 | 广东省 | 韶关市 |
| 10 | 广西医科大学附属肿瘤医院 | 莫钦国 | 中国 | 广西壮族自治区 | 南宁市 |
2、各参加机构信息
五、伦理委员会信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
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| 1 | 重庆大学附属肿瘤医院伦理委员会 | 同意 | 2021-07-02 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 180 ； |
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| 已入组人数 | 国内: 1 ； |
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| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
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3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：2021-10-18； |
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| 第一例受试者入组日期 | 国内：2021-10-28； |
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| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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