重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液的优势：
可以在完成动物免疫后直接从外周血中获取阳性B细胞并克隆抗体基因序列。从单只免疫动物中我们可以得到上千个靶点结合阳性B细胞克隆，从中我们能够更为高效的筛选出具有高特异性，高灵敏度，和高亲和力重组单克隆抗体。
临床研究详情：
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20200192 |
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| 相关登记号 | CTR20160176,CTR20160412,CTR20160274,CTR20160187,CTR20160900,CTR20160976,CTR20170109,CTR20170109,CTR20170345,CTR20170347,CTR20160740,CTR20171117,CTR20170747,CTR20170779,CTR20180025,CTR20181088,CTR20180789,CTR20190147,CTR20180275,CTR20182326,CTR20182314,CTR20190768,CTR20160813,CTR20190396,CTR20191139,CTR20191428,CTR20192179,CTR20200190,CTR20192525, |
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| 药物名称 | 重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液 曾用名: |
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| 药物类型 | 生物制品 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | 晚期肝细胞癌 |
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| 试验专业题目 | 特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的安全性和有效性的随机、开放、多中心III期研究 |
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| 试验通俗题目 | JS001联合贝伐珠单抗对比索拉非尼治疗晚期一线肝癌的III期研究 |
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| 试验方案编号 | JS001-035-III-HCC，版本1.0 | 方案最新版本号 | 1.1 |
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| 版本日期: | 2020-03-02 | 方案是否为联合用药 | 企业选择不公示 |
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二、申请人信息
1、试验目的三、临床试验信息
比较特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗与索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的总生存期（OS） 及由独立影像评审委员会根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS）。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | III期 | 设计类型 | 平行分组 |
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| 随机化 | 随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 年龄18岁-75岁（含），男、女不限 | | 2 | 经组织学/细胞学确诊的肝细胞癌，或肝硬化者符合美国肝病研究学会（AASLD）肝细胞癌的临床诊断标准。 | | 3 | 按照巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC分期），确定为的B期（中期）或C期（晚期）的HCC，且不适合进行根治性手术和/或局部治疗，或在手术和/或局部治疗后出现疾病进展。 | | 4 | 既往未接受过任何针对HCC的系统治疗（主要包括系统化疗、抗血管治疗、分子靶向治疗和含CTLA-4、PD-1/PD-L1单抗的免疫治疗） | | 5 | 根据RECISTv1.1标准，具有≥ 1个可测量的病灶。要求：所选择的靶病灶，之前未曾接受过局部治疗，或选择的靶病灶位于既往局部治疗区域，后来通过影像学检查且确定为PD | | 6 | Child-Pugh肝功能分级为A级，且无肝性脑病史 | | 7 | ECOG（美国东部肿瘤协作组）体力状况评分（PS)为 0～1分 | | 8 | 预期生存期≥12周 | | 9 | 主要器官功能符合下列要求 ：要求筛查前14天内未曾输血、未使用造血刺激因子（包括G-CSF、GM-CSF 、EPO和TPO等）和输注人体白蛋白制剂：中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L； 血小板计数≥ 80×109/L； 血红蛋白≥ 90 g/L； 血清白蛋白≥ 29 g/L； 血清总胆红素≤1.5×正常范围上限（ULN）； 丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 5×ULN； 血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN或Cr清除率≥40 mL/min（采用Cockcroft-Gault公式计算）； 国际标准化比率（INR）≤2或凝血酶原时间（PT）超过正常范围上限≤6秒； 尿蛋白< 2+（若尿蛋白≥2+，应进行24小时（h）尿蛋白定量，24h尿蛋白定量<1.0g者可以入组）。 | | 10 | 如果HBsAg(+)和/或HBcAb(+)，要求HBV DNA 必须< 500 IU/mL（若当地中心最低可测值下限高于500IU/mL，在与申办方进行讨论之后，根据具体情况决定可否入组），且在研究期间全程继续接受已经采用的有效抗HBV治疗，或开始全程使用恩替卡韦或替诺福韦。排除同时感染HBV和HCV。有HCV感染病史但HCV RNA的PCR结果为阴性的患者可认为未感染HCV | | 11 | 育龄期妇女患者，必须在随机前7 天内进行血妊娠试验，结果为阴性，且同意在试验期间和末次给予试验药物后60天内采用可靠有效的方法避孕。对于伴侣为育龄期妇女的男性患者，必须同意在试验期间和末次给予试验药物后60天内采用可靠有效的方法避孕 | | 12 | 患者自愿参加，充分知情同意，签署书面知情同意书，且依从性好 |
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| 排除标准 | | 1 | 已知为胆管细胞癌(ICC)或混合型肝癌、肉瘤样肝癌以及肝纤维板层癌 | | 2 | 5年内曾罹患除HCC之外的恶性肿瘤；但是研究治愈的局限性肿瘤除外，包括宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌和前列腺原位癌等 | | 3 | 在随机前4周内，曾接受肝脏的手术和/或针对HCC的局部治疗或试验用药物治疗；在随机前2周内，对骨转移病灶进行过姑息性放疗。既往治疗引起的毒性反应（脱发除外）未恢复至≤1级（NCI-CTC AE v 5.0）。 在随机前2周内接受过具有抗肝癌作用的中药制剂 | | 4 | 筛 选 时存在未 控制 的心 包积 液、未控制的胸腔积液或临床上明显的 中度 腹腔积液，定义为达 到以下标 准 ：筛选时 ，具有 临床 症状 和 体格检查 可检测到 胸 、 腹腔积液 或 在 筛选过程 中， 胸 、 腹腔积液需要 进行 穿刺抽液 和 或腔内给药治疗 | | 5 | 在随机前6 个月内有消化道出血病史；有门静脉高压患者，研究者认为出血风险高的患者（包括有出血风险的中重度食管胃底静脉曲张，局部活动性消化道溃疡以及持续大便隐血阳性），需要进行胃镜检查，排除有“红色征”的患者。如果胃镜检查历史有“红色征”，需排除入组 | | 6 | 目前患有≥3 级（NCI-CTC AE v5.0）胃肠道或非胃肠道瘘管 | | 7 | 门静脉主干癌栓（Vp4），或下腔静脉癌栓需排除入组。但有门静脉主干癌栓，但对侧门静脉分支通畅者，可允许入组 | | 8 | 校正的QT间期（QTc）>480ms（使用Fridericia方法计算，若 QTc异常， 可间隔 2 分钟连续检测3次，取其平均值）。 药物难以控制的高血压（收缩压（BP）≥150 mmHg和/或舒张压≥100mmHg）（基于≥2次测量获得的≥3个BP读数的平均值）。 既往曾经发生高血压危象或高血压脑病。 | | 9 | 具有重大 出 凝血障碍 或 其他 明显的出血倾向 证据：在随机前2周内出现任何原因的临床显著的咯血或肿瘤出血； 在随机前6个月内发生过血栓形成或栓塞事件； 在随机前2周内使用出于治疗目的的抗凝治疗（低分子量肝素治疗除外）； 需要接受抗血小板治疗。 当前或近期（在随机前10天）使用过阿司匹林（> 325 mg/d）、氯吡格雷（> 75 mg/d）或使用双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑进行治疗。 转移病灶侵犯大血管，呼吸道或中纵隔，且有明显出血风险的患者。 | | 10 | 在随机前4周内接受过中大型手术治疗，但是不包括诊断性活检 | | 11 | 已有中枢神经系统转移 | | 12 | 患有严重的未愈合伤口、活动期溃疡以及未经治疗的骨折 | | 13 | 在随机前 30 天内接种过活疫苗。 | | 14 | 在过去2年内，患有需要全身性治疗的活动性自身免疫疾病（即免疫调节药物、皮质激素类药物或免疫抑制性药物）；但是替代治疗（如甲状腺素、胰岛素或因肾上腺或垂体功能不全而接受的生理性皮质类固醇替代治疗）不被视作全身治疗，允许使用和入组 | | 15 | 曾患有明确的间质性肺病或非感染性肺炎的病史，除非是局部放疗引起；有活动性结核病史 | | 16 | 在筛选时需要使用全身性抗菌、抗真菌或抗病毒治疗的任何严重的急、慢性感染，不包括病毒性肝炎 | | 17 | 已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染病史 | | 18 | 既往接受过同种异体干细胞或实体器官移植 | | 19 | 不能吞咽药片、吸收不良综合症或任何影响胃肠吸收的状况 | | 20 | 已知对任何单克隆抗体、抗血管生成靶向药物有严重过敏史 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:特瑞普利单抗注射液
| 用法用量:240mg/6ml/瓶；每3周为1个给药周期，每周期第1天给予240mg 特瑞普利单抗，静脉滴注，时间约30±10min，首次滴注时间至少60min，直到受试者发生疾病进展、无法耐受的毒副作用、影响进一步治疗的合并疾病、研究者决定让受试者退出研究、不依从研究治疗或研究程序、或方案规定的其他原因
| | 2 | 中文通用名:贝伐珠单抗注射液
| 用法用量:每3周为1个给药周期，每周期第1天给予15mg/kg 贝伐珠单抗，静脉滴注，时间约30±10min，首次滴注时间至少90min，直到受试者发生疾病进展、无法耐受的毒副作用、影响进一步治疗的合并疾病、研究者决定让受试者退出研究、不依从研究治疗或研究程序、或方案规定的其他原因
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| 对照药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:索拉非尼片
| 用法用量:每3周为一周期，每天给予400mg Bid 直到受试者发生疾病进展、无法耐受的毒副作用、影响进一步治疗的合并疾病、研究者决定让受试者退出研究、不依从研究治疗或研究程序、或方案规定的其他原因
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 独立影像评审委员 会（ IRC 依据 RECIST v1.1 标准 评估的 无进展 生存期（PFS） | 研究期间 | 有效性指标 | | 2 | 总 生存期 （OS） | 研究期间 | 有效性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | IRC 依据 R ECIST v1.1 标准 评 估 的 客观有 效 率 OR R 、 疾病 控制 率（ DCR 、 至 疾病 进 展 时间 T TP 和 缓解 持续 时间（ DOR | 研究期间 | 有效性指标 | | 2 | IRC 依据 i m RECIST 标 准 评估的 客观有 效率（ ORR 、 疾病控制率（ DCR 、 至疾 病 进展 时间 T TP 和 缓解持续时间（ DOR 和 无进展 生存期（ P FS | 研究期间 | 有效性指标 | | 3 | 研究者 依据 R ECIST v1.1 和 i m REC IST 标 准 评估的 O RR 、 DCR 、 TTP 、 DOR 和 JS001-035-III-HCC 版本 1.0/20191121 9 P PFSFS； | 研究期间 | 有效性指标 | | 4 | 两组 6 个 月 和 1 年 的 P FS 率 1 年 和 2 年 的 O S 率； | 研究期间 | 有效性指标 | | 5 | 依据 NCI CTC AE v 5.0 评估的 不良 事件 AE 和 严重不 良事件 SA E ）的发 生 率和 严重程 度 及转归 以及 免疫 相关 不良事件 的 分析 | 研究期间 | 安全性指标 | | 6 | 生命 体 征、 体格检查 、 心电图和实验室检查 等 相较于 基线 的 变化 | 研究期间 | 安全性指标 | | 7 | 特 瑞普利单抗 在晚期 HCC 患者 中 的 免疫 原性 A DA 的 发生率 和 滴度） | 研究期间 | 安全性指标 | | 8 | 采用欧洲癌症研究和治疗组织 ( EORTC 生活质量问卷 核心 30 ( Q LQ C3 0 ) 和 EORTC 生活质量问卷 HCC 18 ( QLQ hcc18 ) )，评估与健康相关的生活质量 ( HRQoL 相对于 基线的评分变化，并评估至症状恶化时间 ( TTD | 研究期间 | 有效性指标+安全性指标 | | 9 | 有 关 生物标志物 包括 PD L1 、 TMB 的表达 与联合 治疗 效果 之间的相关性 | 研究期间 | 有效性指标 |
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6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
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| 1 | 复旦大学附属中山医院 | 樊嘉 | 中国 | 上海 | 上海 |
| 2 | 复旦大学附属中山医院 | 任正刚 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 3 | 安徽省肿瘤医院 | 何义富 | 中国 | 安徽 | 合肥 |
| 4 | 安徽省立医院 | 荚卫东 | 中国 | 安徽 | 合肥 |
| 5 | 安徽医科大学第二附属医院 | 陈振东 | 中国 | 安徽 | 合肥 |
| 6 | 北京协和医院 | 毛一雷 | 中国 | 北京 | 北京 |
| 7 | 北京肿瘤医院 | 郝纯毅 | 中国 | 北京 | 北京 |
| 8 | 蚌埠医学院第—附属医院 | 汪蕊 | 中国 | 安徽 | 蚌埠 |
| 9 | 重庆医科大学附属第一医院 | 杜成友 | 中国 | 重庆 | 重庆 |
| 10 | 中国人民解放军陆军特色医学中心 | 刘宏鸣 | 中国 | 重庆 | 重庆 |
| 11 | 佛山市第一人民医院 | 王巍 | 中国 | 广东 | 佛山 |
| 12 | 赣南医学院第一附属医院 | 王祥财 | 中国 | 江西省 | 赣州市 |
| 13 | 广西医科大学附属肿瘤医院 | 向邦德 | 中国 | 广西壮族自治区 | 南宁市 |
| 14 | 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 | 白玉贤 | 中国 | 黑龙江省 | 哈尔滨市 |
| 15 | 海南省人民医院 | 郑进方 | 中国 | 海南省 | 海口市 |
| 16 | 河南省肿瘤医院 | 黎海亮 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 17 | 湖北省肿瘤医院 | 胡胜 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 18 | 湖北省肿瘤医院 | 张峰 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 19 | 湖南省肿瘤医院 | 古善智 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 20 | 华中科技大学同济医学院附属同济医院 | 张必翔 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 21 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 张涛 | 中国 | 湖北省 | 武汉市 |
| 22 | 吉林省肿瘤医院 | 程颖 | 中国 | 吉林省 | 长春市 |
| 23 | 江苏省人民医院 | 朱陵君 | 中国 | 江苏省 | 南京市 |
| 24 | 兰州大学第一医院 | 李汛 | 中国 | 甘肃省 | 兰州市 |
| 25 | 辽宁省肿瘤医院 | 华向东 | 中国 | 辽宁省 | 沈阳市 |
| 26 | 陆军军医大学第一附属医院 | 张雷达 | 中国 | 重庆市 | 重庆市 |
| 27 | 南昌大学第二附属医院 | 吴建兵 | 中国 | 江西省 | 南昌市 |
| 28 | 南方医科大学南方医院 | 郭亚兵 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 29 | 南京大学医学院附属鼓楼医院 | 沈洁 | 中国 | 江苏 | 南京 |
| 30 | 四川大学华西医院 | 文天夫 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
| 31 | 山东省肿瘤医院 | 石学涛 | 中国 | 山东省 | 济南市 |
| 32 | 首都医科大学附属北京佑安医院 | 闾军 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 33 | 四川省肿瘤医院 | 金永东 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
| 34 | 武汉大学中南医院 | 周福祥 | 中国 | 四川省 | 成都市 |
| 35 | 西安交通大学第一附属医院 | 李恩孝 | 中国 | 陕西省 | 西安市 |
| 36 | 粤北人民医院 | 张国平 | 中国 | 广东省 | 韶关市 |
| 37 | 云南省肿瘤医院 | 黄明 | 中国 | 云南省 | 昆明市 |
| 38 | 浙江省人民医院 | 张成武 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 39 | 浙江省肿瘤医院 | 邵国良 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 40 | 中国人民解放军总医院第五医学中心 | 陆荫英 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 41 | 中山大学附属第一医院 | 彭宝岗 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 42 | 中山大学孙逸仙纪念医院 | 刘超 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 43 | 中山大学孙逸仙纪念医院 | 陈亚进 | 中国 | 广东省 | 广州市 |
| 44 | 树兰（杭州）医院 | 张武 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 45 | 青岛大学附属医院 | 吕静 | 中国 | 山东省 | 青岛市 |
| 46 | 山东大学齐鲁医院 | 王秀问 | 中国 | 山东省 | 济南市 |
| 47 | 温州医科大学附属第一医院 | 单云峰 | 中国 | 浙江省 | 温州市 |
| 48 | 郑州大学第一附属医院 | 郭文治 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 49 | 浙江大学医学院附属第一医院 | 沈岩 | 中国 | 浙江省 | 杭州市 |
| 50 | 天津市肿瘤医院 | 宋天强 | 中国 | 天津市 | 天津市 |
| 51 | 中国人民解放军海军军医大学第三附属医院 | 杨甲梅 | 中国 | 上海市 | 上海市 |
| 52 | 中南大学湘雅医院 | 周乐杜 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 53 | 彰化基督教医院 | 庄万龙 | 中国台湾 | 台湾 | 彰化 |
| 54 | 高雄医学大学附设中和纪念医院 | 苏维文 | 中国台湾 | 台湾 | 高雄 |
| 55 | 马偈纪念医院 | 王苍恩 | 中国台湾 | 台湾 | 台北 |
| 56 | Curie Oncology | Dr. Choo Su Pin | 新加坡 | 新加坡 | 新加坡 |
| 57 | Tan Tock Seng Hospital | Mr. Jens Samol | 新加坡 | 新加坡 | 新加坡 |
2、各参加机构信息
五、伦理委员会信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
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| 1 | 中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会 | 同意 | 2019-11-27 |
| 2 | 复旦大学附属中山医院伦理委员会 | 同意 | 2020-07-23 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 528 ； |
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| 已入组人数 | 国内: 6 ； |
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| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
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3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：2021-02-25； |
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| 第一例受试者入组日期 | 国内：2021-03-05； |
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| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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