甲磺酸达拉非尼胶囊优势：转移性结直肠癌成人患者中采用所选联合疗法的Ib期
临床试验详情：
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20223332 |
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| 药物名称 | 甲磺酸达拉非尼胶囊 |
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| 药物类型 | 化学药物 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | 结直肠癌 |
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| 试验专业题目 | 一项在携带BRAF V600突变的晚期或转移性结直肠癌成人患者中采用所选联合疗法的Ib期、多中心、开放标签、剂量递增和扩展平台研究 |
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| 试验通俗题目 | 一项在携带BRAF V600突变的晚期或转移性结直肠癌成人患者中采用所选联合疗法的Ib期、多中心、开放标签、剂量递增和扩展平台研究 |
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| 试验方案编号 | CADPT01C12101 | 方案最新版本号 | v06 |
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| 版本日期: | 2022-03-04 | 方案是否为联合用药 | 是 |
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三、临床试验信息
1、试验目的
试验目的是利用已获批药物和新药特异性靶向BRAF V600驱动癌细胞的内源性和获得性耐药机制的潜力，从而抑制BRAF V600结直肠癌中的MAPK通路。此外，肿瘤免疫细胞中的靶向MAPK抑制作用可与抗PD-1抗体在微卫星稳定和错配修复缺陷CRC中的作用机制形成互补，从而可能会增强抗癌免疫调节。因此，在携带BRAF激活突变的CRC中，BRAF和ERK抑制疗法将与抗PD-1抗体联合使用。考虑到潜在活性药物的数量且无法预测可能对患者最有益的联合疗法，本试验将采用更高效的适应性平台设计，旨在研究安全性、耐受性和初步抗肿瘤作用。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性 | 试验分期 | I期 | 设计类型 | 单臂试验 |
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| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国际多中心试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 在参与研究之前必须获得已签署的知情同意书 | | 2 | 患者必须≥18岁 | | 3 | ECOG体能状态评分≤1 | | 4 | 患者必须有一个可以进行活检的疾病部位，并且根据治疗机构的指南，患者可以进行肿瘤活检。患者必须愿意在基线和研究治疗期间接受新的肿瘤活检。与诺华讨论并记录在案后，可考虑例外情况 | | 5 | 所有患者必须具有经当地评估证实的BRAF V600突变 | | 6 | 患有不可切除的晚期/转移性BRAF V600结肠癌或直肠癌，且根据RECIST v1.1判定具有可测量疾病的患者 | | 7 | 剂量递增部分：患者必须在针对晚期/转移性疾病进行一线或二线化疗后记录到疾病进展，或对这些治疗不耐受 | | 8 | 剂量扩展部分：a. A组（目前方案中概述的所有组）：既往未接受MAPK通路导向治疗（MAPKi初治）的患者。患者必须在针对晚期/转移性疾病进行一线或二线化疗后记录到疾病进展，或对这些治疗不耐受。 i.仅适用于含替雷利珠单抗治疗组的额外入选标准：除上述标准外，还需通过当地检测确定为微卫星稳定性（MSS） b. B组（目前方案中概述的所有组）：既往接受MAPK通路导向治疗（MAPKi既往经治）并出现进展的患者。患者必须在针对晚期/转移性疾病进行一线或二线化疗后记录到疾病进展，或对这些治疗不耐受。 c. C组（仅针对含替雷利珠单抗治疗组）：通过当地检测确定为MSI-H且为MAPKi初治和免疫检查点抑制剂初治的BRAF V600 CRC患者。患者必须在针对晚期/转移性疾病进行一线或二线化疗后记录到疾病进展，或对这些治疗不耐受 |
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| 排除标准 | | 1 | 对任何研究治疗或其辅料或相似化学类别药物有超敏反应史 | | 2 | 在研究治疗首次给药前的规定时间范围内，接受以下任何抗癌治疗： a.在研究治疗首次给药前 ≤4周接受过放疗，或在研究治疗首次给药前 ≤2周内接受过有限照射野的姑息性放疗。 b.在研究治疗首次给药前 ≤2周或 ≤5个药物半衰期（以时间较长者为准），接受过化疗或生物治疗（包括单克隆抗体）或连续或间歇性接受小分子治疗药物或任何其他试验药物。 注：对于抗VEGF和抗EGFR抗体，将采用至少2周的洗脱期。 c.在研究治疗首次给药前 ≤6周接受过具有严重迟发毒性的细胞毒类药物，如亚硝基脲类药物和丝裂霉素C。d.在研究治疗首次给药前 ≤4周内接受过大手术或尚未从手术操作中痊愈的患者。在与诺华讨论（需有记录）后，例外情况（纵隔镜检查、置入中心静脉通路装置和插入饲管不视为重大手术）可予以考虑。 e.免疫治疗的使用必须在研究治疗首次给药前至少4周结束 | | 3 | 因在作用于本方案中研究药物相同靶点的既往治疗期间出现治疗相关毒性而需要终止治疗的患者 | | 4 | 已知患有其他正在进展或需要活性药物治疗的恶性肿瘤。例外情况包括已接受潜在根治性治疗的皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌，或原位宫颈癌，或不会影响预期寿命的其他肿瘤 | | 5 | 正在参与其他平行试验药物或医疗器械研究的患者 | | 6 | 存在因既往癌症治疗导致的 ≥2级毒性（根据美国国家癌症研究所（NCI）CTCAE分级），神经病变（不含LXH254的研究治疗组允许纳入神经病变 ≤2级的患者）和脱发除外 | | 7 | 可能显著改变研究药物吸收的胃肠功能受损或胃肠道疾病（例如，需要在7天内接受药物治疗[例如洛哌丁胺、胆汁酸螯合剂，如消胆胺]的溃疡性疾病、未受控制的恶心、呕吐、吸收不良综合征、持续腹泻），既往胃切除术除外 | | 8 | 不能或不愿意按照给药方案吞咽口服药物 | | 9 | 研究者认为存在葡萄膜炎的当前证据/已知风险 | | 10 | 视网膜静脉闭塞（RVO）或浆液性视网膜病病史或当前证据/风险包括： 存在RVO或浆液性视网膜病的诱发因素（例如，未受控制的青光眼或高眼压、未受控制的高血压、未受控制的糖尿病或高黏血症或高凝状态综合征病史）；或 通过眼科检查评估认为是RVO或中心性浆液性视网膜病变风险因素的可见视网膜病理结果，例如： 新发视神经盘凹陷的证据； 自动视野检查有新发视野缺损的证据； 眼压测量示眼内压 >21mmH | | 11 | 既往或当前有间质性肺疾病或非感染性肺部炎症 | | 12 | CNS肿瘤受累患者。但是，转移性CNS肿瘤患者如果在首次接受研究治疗时满足以下条件，则可参加本研究： a.完成既往CNS靶向治疗（包括放疗和/或手术）后2周 b. CNS肿瘤受累方面达到临床稳定 c.未接受类固醇疗法，或如果接受糖皮质激素治疗，患者必须维持稳定剂量 ≤10 mg/天泼尼松或等效药物至少2周 | | 13 | 有需要医学治疗的糖尿病病史，且研究者认为稳定治疗方案控制不佳的患者 | | 14 | 根据研究者的判断，由于存在安全性问题或对临床研究程序的依从性问题导致患者无法参加临床研究的任何医学状况任何可能增加参与研究或研究治疗给药相关的风险，或可能干扰研究结果判读，且经研究者判断将使患者不适合参加研究的重度、急性或慢性医学或精神疾病或实验室检查异常 | | 15 | 研究治疗开始前骨髓功能不全： a.中性粒细胞绝对计数（ANC）< 1.5 ×10^9/L b.血红蛋白（Hgb）< 9.0g/dL c.血小板< 75 ×10^9/L | | 16 | 研究治疗开始前肝功能或肾功能不全： a.血清总胆红素 > 1.5 ×正常值上限（ULN），Gilbert综合征患者除外（如果这类患者总胆红素 > 3.0 × ULN或直接胆红素 > 1.5 × ULN，则将其排除）。 b.天门冬氨酸氨基转移酶（AST）> 3 × ULN c.丙氨酸氨基转移酶（ALT）> 3 × ULN d.血清肌酐 > 1.5 × ULN或肌酐清除率 < 60mL/min | | 17 | 下列实验室检查值超出实验室正常范围的患者（可在筛选期间给予治疗以纠正数值）： a.钾 b.镁 c.钙（以血清白蛋白进行校正） d.磷酸盐 | | 18 | 正在接受禁用药物的患者，包括：a.在研究治疗首次给药前至少7天和研究期间不能停用的已知可引起肝毒性的草药 b.在研究治疗首次给药前至少3天或特定PPI的5个半衰期（以时间较长者为准）和研究期间不能停用的质子泵抑制剂 | | 19 | 已知有人免疫缺陷病毒（HIV）检测结果阳性病史的患者 | | 20 | 具有活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染的患者。 有慢性HBV感染血清学证据但HBV病毒载量低于定量限的患者可在接受病毒抑制同期治疗的情况下入组。 活动性丙型肝炎定义为定量HCV RNA结果大于检测方法的检测下限 | | 21 | 筛选时有临床意义的心脏疾病，包括以下任何一项： a.充血性心力衰竭（纽约心脏病协会分级 ≥2） b. 左心室射血分数（LVEF）< 50%或低于机构标准下限（以较高者为准），通过多门控采集（MUGA）扫描或经胸超声心动图（TTE）测定 c.未受控制的高血压定义为尽管接受了药物治疗，但静息时血压 ≥140（收缩压）/90（舒张压）mmHg（连续3次读数的平均值）。在研究治疗开始前，允许启用或调整抗高血压药物。 d. 既往或当前存在有临床意义的室性心律失常、房颤、静息心动过缓、传导异常、短暂性脑缺血发作或卒中，包括： i.开始研究药物治疗前 ≤6个月内发生过不稳定型心绞痛或急性心肌梗死 ii.筛选ECG示经Fridericia公式校正的QT间期（QTcF）> 470ms（三次ECG的平均值） iii.接受已知具有尖端扭转型室速（TdP）风险且无法停用或以安全替代药物替换的药物的患者 iv.有症状的心律失常（例如持续性室性心动过速和有临床意义的二度或三度房室传导阻滞（未植入起搏器）） | | 22 | 妊娠或哺乳女性，妊娠定义为女性受孕后直至妊娠终止前的状态，经hCG实验室检查阳性结果确认。在罕见的内分泌肿瘤病例中，hCG水平可能高于正常范围，但受试者无妊娠。在这些情况下，应重复进行血清hCG检查（结果未显示升高）和阴道/骨盆超声检查以排除妊娠。在确认结果并与诺华医学监查员讨论后，这些受试者可入组研究 | | 23 | 有生育可能的女性，定义为生理上能够怀孕的所有女性，除非她们在接受研究治疗期间和spartalizumab末次给药后150天内、曲美替尼或替雷利珠单抗末次给药后120天内、TNO155末次给药后30天内、达拉非尼末次给药后14天内、LXH254末次给药后7天内或LTT462末次给药后4天内（以时间较晚者为准）使用高效避孕方法。高效避孕方法包括： 完全禁欲（如果这符合受试者的首选和日常生活方式）。定期禁欲（例如日历法、排卵法、宫颈粘液症状体温法、排卵后安全期法）和体外射精是不可接受的避孕方法。 在接受研究治疗前至少6周之前接受了女性绝育术（双侧卵巢切除术，伴或不伴子宫切除术）、子宫全切术或双侧输卵管结扎术。如果仅接受卵巢切除术，则必须通过跟踪评估激素水平来确认女性的生殖状态。 男性绝育（筛选前至少6个月）。对于参与研究的女性受试者，输精管切除的男性伴侣应是其唯一伴侣。 置入有效率相当（失败率 < 1%）的宫内节育器（IUD）或宫内节育系统（IUS）。 注：单用激素类避孕方法（如口服避孕药）由于可能引起潜在的药物相互作用，因此不视为高效的避孕方法。如果女性自然（自发性）闭经12个月并具有适当的临床特征（例如具有适龄的血管舒缩症状病史），或至少6周前接受过双侧卵巢切除术（伴或不伴子宫切除术）、子宫全切术或双侧输卵管结扎术，则认为该女性已绝经或无生育可能。在仅进行卵巢切除术的情况下，只有通过随访激素水平评估确认女性的生殖状况后，才将其视为无生育可能 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:甲磺酸达拉非尼胶囊
英文通用名:Dabrafenib Mesylate Capsules
商品名称:泰菲乐 | 剂型:口服胶囊
规格:50mg
用法用量:起始剂量：150 mg，每日两次（BID）
用药时程:连续给药 | | 2 | 中文通用名:甲磺酸达拉非尼胶囊
英文通用名:Dabrafenib Mesylate Capsules
商品名称:泰菲乐 | 剂型:口服胶囊
规格:75mg
用法用量:起始剂量：150 mg，每日两次（BID）
用药时程:连续给药 | | 3 | 中文通用名:LTT462
英文通用名:LTT462
商品名称:NA | 剂型:口服胶囊
规格:50mg
用法用量:起始剂量：100 mg，每日一次（QD）
用药时程:连续给药 | | 4 | 中文通用名:LTT462
英文通用名:LTT462
商品名称:NA | 剂型:口服胶囊
规格:100mg
用法用量:起始剂量：100 mg，每日一次（QD）
用药时程:连续给药 | | 5 | 中文通用名:曲美替尼片
英文通用名:Trametinib Tablets
商品名称:迈吉宁 | 剂型:口服片剂
规格:0.5mg
用法用量:起始剂量：1 mg，每日一次（QD）
用药时程:连续给药 | | 6 | 中文通用名:TNO155
英文通用名:TNO155
商品名称:NA | 剂型:口服胶囊
规格:10mg
用法用量:起始剂量：20 mg，每日一次（QD）
用药时程:连续给药3周/停药1周 |
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| 对照药 | |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | AE和SAE的发生率和严重程度（包括实验室检查值、生命体征和ECG的变化） | 试验全程 | 安全性指标 | | 2 | DLT的发生率和性质 | 28天 | 安全性指标 | | 3 | 耐受性：给药中断、剂量降低和剂量强度 | 试验全程 | 安全性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 联合研究治疗中单个试验药物的血清/血浆浓度和PK参数 | 1年 | 有效性指标+安全性指标 | | 2 | 评价每个研究治疗组的初步抗肿瘤活性 | 1年 | 有效性指标 | | 3 | 评价各联合用药在肿瘤中的PD效应 | 1年 | 有效性指标 |
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