JS001sc注射液优势：适用于晚期鼻咽癌患者的治疗
临床试验详情：
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20222811 |
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| 药物名称 | JS001sc注射液 曾用名:特瑞普利单抗注射液（皮下注射用）,特瑞普利单抗注射液（皮下注射） |
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| 药物类型 | 生物制品 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | 晚期鼻咽癌 |
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| 试验专业题目 | 一项在晚期鼻咽癌患者中比较特瑞普利单抗注射液（皮下注射）和特瑞普利单抗注射液（静脉注射）单次、多次给药及长周期给药的剂量探索、随机开放的 I 期研究 |
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| 试验通俗题目 | 特瑞普利单抗注射液治疗晚期鼻咽癌患者的Ⅰ期临床研究 |
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| 试验方案编号 | JS001sc-001-I | 方案最新版本号 | 2.0 |
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| 版本日期: | 2022-06-09 | 方案是否为联合用药 | 否 |
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1、试验目的
主要目的： 在晚期鼻咽癌患者中考察特瑞普利单抗注射液（皮下注射）、特瑞普利单抗注射液（静脉注射、皮下注射）长周期的药代动力学特征，确定合适 的临床试验皮下给药方案。 次要目的： 初步评价特瑞普利单抗注射液（皮下注射）和特瑞普利单抗注射液（静脉注射、皮下注射）长周期给药的安全性、耐受性。 初步评价特瑞普利单抗注射液（皮下注射）和特瑞普利单抗注射液（静脉注射、皮下注射）长周期给药的抗肿瘤活性。 考察特瑞普利单抗注射液（皮下注射）和特瑞普利单抗注射液（静脉注射）的免疫原性，观察受试者给药后体内抗药性抗体及中和抗体（如需要）的产生随时间的变化，为评估药物安全有效性提供参考。
2、试验设计
| 试验分类 | 药代动力学/药效动力学试验 | 试验分期 | I期 | 设计类型 | 平行分组 |
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| 随机化 | 随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书（ICF）； | | 2 | 经组织学和/或细胞学确诊的复发/转移性鼻咽癌患者，不适合接受局部治疗或根治性治疗的原发性转移性（国际抗癌联盟和美国癌症联合委员会分期系统第8版定义的鼻咽癌IVB期）或根治性治疗后复发性鼻咽癌。既往未接受过针对复发或转移性疾病的系统性治疗； | | 3 | 对于根治性治疗后复发性鼻咽癌，根治性治疗包括放疗联合或不联合诱导化疗、同期化疗或巩固化疗，疾病复发至最后一次放疗或化疗时间间隔须超过6个月； | | 4 | 至少存在一个符合 RECISTv1.1标准的可测量病灶;既往接受过放疗的病灶不可以视为靶病灶，除非放疗后病灶发生明确进展； | | 5 | 年龄18岁－75岁（包含18和75岁），性别不限； | | 6 | ECOG评分：0～1分； | | 7 | 预计生存期≥3月； | | 8 | 主要器官功能符合下列要求（要求随机前14天内未曾输血或血制品、未使用造血刺激因子或其他药物纠正血细胞数）： 细胞计数≥2.0×109/L； 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L； 血小板计数≥ 100×109/L； 血红蛋白≥ 90g/L； 血清白蛋白≥ 30g/L； 血清总胆红素≤1.5×正常范围上限（ULN），任何胆道梗阻应在随机分组前解决； 碱性磷酸酶（ALP）≤3 倍 ULN，如存在肝或骨转移，ALP≤5 倍ULN； 白蛋白≥30g / L； 血肌酐（Cr）≤1.5×ULN，且计算的肌酐清除率（Cockcroft -Gault公式，详见附件 2）≥60 mL/min； 国际标准化比值（INR），凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5×ULN（适用于未接受抗凝治疗的受试者）；接受抗凝治疗受试者应采用稳定剂量； | | 9 | 入组前7天内，育龄期女性必须确认血清妊娠试验为阴性并同意在研究药物使用期间以及最后一次给药后150天内采用有效避孕措施。育龄期女性定义为性成熟女性：1）未经历子宫切除术或双侧卵巢切除术，2）自然停经未持续连续的24个月（癌症治疗后闭经不排除有生育能力）（即，在之前连续的24个月内的任何时间出现过月经）。男性受试者的女性配偶如为育龄期，亦应遵循上述避孕求； |
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| 排除标准 | | 1 | 已知对重组人源化抗 PD-1 单克隆抗体药物及其组分过敏者； | | 2 | 对吉西他滨或顺铂或任何辅料有超敏反应史； | | 3 | 既往接受过抗 PD-1抗体，抗PD-L1或抗CTLA-4抗体治疗； | | 4 | 首次给药前4周或5个半衰期内(以较短者为准)内接受过抗肿瘤治疗，如化疗、放疗、免疫治疗、生物药物治疗或其他研究药物；首次给药前2周内接受有抗肿瘤适应症的中药或中成药制剂； | | 5 | 首次给药前4周内进行过除诊断鼻咽癌之外外科大手术或尚未从之前的手术中完全恢复（外科大手术的定义参照2009年5月1日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的3级和4级手术）； | | 6 | 既往抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复到CTCAE0-1级，除外脱发和色素沉着；合理预期不会被研究药物加重的不可逆毒性（如听力损失），与申办方确认后可以入组； | | 7 | 具有临床症状的中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎的受试者（如脑水肿、需要激素干预，或脑转移进展）； 未针对脊髓压迫进行明确的手术和/或放疗，或对于既往诊断和治疗的脊髓压迫，无证据表明随机化前疾病在临床上稳定≥2周； 既往接受过脑或脑膜转移治疗，如临床稳定已维持至少2个月，并且已经停止全身性激素治疗（剂量>10mg/天的泼尼松或其它等疗效激素）大于4周的受试者可以纳入； | | 8 | 控制不良的胸腔积液、心包积液或需要经常性引流的腹水（胸腹水引流频率≥1次/月）； | | 9 | 控制不良的肿瘤相关疼痛： 对于需要镇痛药治疗的患者，在参加研究前必须接受稳定剂量的治疗； 入组前应对适合局部治疗（例如，骨转移或导致神经损伤的转移）的有临床指征病灶进行治疗； | | 10 | 特发性肺纤维化、药物诱导的肺炎、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎）、有临床症状或需要类固醇治疗的放射性肺炎、活动性肺炎或其他严重影响肺功能的中重度肺部疾病 | | 11 | 首次用药前4周内检查发现有坏死性病灶，研究者判断有大出血风险； | | 12 | 首次给药前5年内患有除鼻咽癌之外的其它恶性肿瘤（已经治愈的宫颈原位癌、基底或鳞状细胞皮肤癌、局限性前列腺癌或乳腺原位导管癌除外）； | | 13 | 受试者存在任何活动性自身免疫性疾病或既往两年内有自身免疫性疾病病史，以下情况除外：1）甲状腺功能减退，接受稳定剂量甲状腺激素替代治疗的患者；2）接受稳定的胰岛素治疗方案后得到控制的I型糖尿病患者；3）无需全身治疗的皮肤病，如银屑病、白癜风等（有关更全面的自身免疫性疾病列表，参见附件 4）； | | 14 | 首次研究给药前28天内发生过严重感染（CTCAE>2级），如需要住院治疗的严重肺炎、菌血症、感染合并症等； | | 15 | 患有活动性肺结核（TB）的受试者，正在接受抗结核治疗或者筛选前1年内接受过抗结核治疗； | | 16 | 患有需要长期使用免疫抑制药物治疗、或需要全身使用具有免疫抑制作用剂量（剂量>10mg/天的泼尼松或其它等疗效激素）的皮质类固醇的合并症； | | 17 | 首次用药前4周内接受过任何活疫苗（例如，针对传染性疾病的疫苗，如流感疫苗、水痘疫苗等）； | | 18 | 妊娠或哺乳期妇女； | | 19 | 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性患者； | | 20 | 乙肝核心抗体（HBcAb）或乙肝表面抗原（HBsAg）阳性者同时检测到HBV DNA拷贝数≥1000cps/ml 或参考值上限； | | 21 | 丙肝(HCV)抗体阳性者同时检测到 HCV RNA拷贝数阳性； | | 22 | 既往进行同种异体骨髓移植或既往进行实体器官移植的患者； | | 23 | 存在严重神经或精神疾病，包括痴呆和癫痫发作； | | 24 | 患有NCI-CTCAE≥2级周围神经病变； | | 25 | 患有重大心血管疾病，如纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级 II级以上的心脏病、首次研究给药前3个月内的心肌梗死、控制；不良的心律失常或不稳定型心绞痛；已知患有冠状动脉疾病、不满足上述标准的充血性心力衰竭或左心室射血分数<50%的患者必须采用治疗医生判定的优化稳定医疗方案，如适当，可以咨询心脏病专家 | | 26 | 经研究者判断不适合参加本研究的其它情况，包括但不限于患有可能混淆研究结果、干扰患者依从性的任何疾病或病史。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:特瑞普利单抗注射液
英文通用名:Toripalimab Injection
商品名称:拓益 | 剂型:静脉注射剂
规格:240mg（6ml）/瓶
用法用量:240mg，静脉输注给药，每3周给药一次
用药时程:最多给药两年 | | 2 | 中文通用名:特瑞普利单抗注射液
英文通用名:NA
商品名称:NA | 剂型:皮下注射剂
规格:360mg（2ml）/瓶
用法用量:240mg、480mg，稀释后腹部皮下注射给药，每6周给药一次
用药时程:最多给药两年 |
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| 对照药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:注射用盐酸吉西他滨
英文通用名:Gemcitabine Hydrochloride for Injection
商品名称:英择 | 剂型:粉针剂
规格:1.0g
用法用量:吉西他滨 1000mg/m2，D1、D8、D22、D29
用药时程:最长不超过6个治疗周期 | | 2 | 中文通用名:注射用顺铂
英文通用名:Cisplatin for Injection
商品名称:NA | 剂型:注射剂
规格:50mg
用法用量:顺铂 80mg/m2，D1
用药时程:最长不超过6个治疗周期 |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 药代动力学（PK）参数：包括但不限于Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC0-∞ 、t1/2等及稳态下的Ctrough等参数 | 第一周期和第四周期，以及第二、三周期给药前，第四周期后每周期给药前及治疗结束访视。 | 有效性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 客观缓解率（ORR/iORR） | 自首次用药开始的第一年每6周（±7天），第二年每9周（±7天）评估一次，直至根据影像学记录确认的疾病进展 | 有效性指标 | | 2 | 疾病控制率（DCR/iDCR） | 自首次用药开始的第一年每6周（±7天），第二年每9周（±7天）评估一次，直至根据影像学记录确认的疾病进展 | 有效性指标 | | 3 | 至首次出现缓解时间（TTR/iTTR） | 自首次用药开始的第一年每6周（±7天），第二年每9周（±7天）评估一次，直至根据影像学记录确认的疾病进展 | 有效性指标 | | 4 | 缓解持续时间（DOR/iDOR） | 自首次用药开始的第一年每6周（±7天），第二年每9周（±7天）评估一次，直至根据影像学记录确认的疾病进展 | 有效性指标 | | 5 | 无进展生存期（PFS/iPFS） | 自首次用药开始的第一年每6周（±7天），第二年每9周（±7天）评估一次，直至根据影像学记录确认的疾病进展 | 有效性指标 | | 6 | 总生存期（OS) | 治疗结束访视后，受试者应每个月进行一次生存随访（可采用电话随访），直至受试者死亡、失访或撤回知情同意。 | 有效性指标 | | 7 | 不良事件（AE）发生率和严重程度 | 开始研究治疗后，应记录治疗期间的所有 AE，直至安全随访期（研究治疗末次给药后 90 天或患者开始新的抗肿瘤治疗，以先发生者为准）结束。 | 安全性指标 | | 8 | 严重不良事件（SAE）发生率和严重程度 | 从签署知情同意书至首次给药前，需报告所有 SAE严重不良事件；研究药物开始给药后，报告所有不良事件，直至安全随访期结束；安全随访期之后，任何经研究者评估认为与既往研究性药物有关的 SAE应报告给申办方 | 安全性指标 | | 9 | 生命体征、体格检查相较于基线的变化 | 每次访视时 | 安全性指标 | | 10 | 心电图和实验室检查等相较于基线的变化 | 每次访视时 | 安全性指标 | | 11 | 抗特瑞普利单抗抗体（ADA）的发生率、ADA 阳性样本的滴度以及 中和抗体（NAb）的发生率（如需要） | （皮下）剂量探索部分：给药前30分钟、给药结束后第15、29、43天收集血清样品进行ADA检测和NAb检测。长周期给药部分：为每次给药前取样。直至观察期结束、治疗结束访视进行ADA检测和NAb检测。 | 有效性指标+安全性指标 |
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