甲苯磺酸多纳非尼片的优势：
可以适用于不能手术切除的肝细胞癌患者的治疗
临床试验详情：
一、题目和背景信息
| 登记号 | CTR20202085 |
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| 相关登记号 |
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| 药物名称 | 甲苯磺酸多纳非尼片 |
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| 药物类型 | 化学药物 |
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| 临床申请受理号 | 企业选择不公示 |
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| 适应症 | 不能手术切除的肝细胞癌 |
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| 试验专业题目 | 甲苯磺酸多纳非尼片、特瑞普利单抗注射液（JS001）联合TACE在不能手术切除的肝细胞癌患者中的剂量递增研究 |
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| 试验通俗题目 | 甲苯磺酸多纳非尼片、特瑞普利单抗注射液联合TACE在不能手术切除的肝细胞癌患者中的研究 |
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| 试验方案编号 | JS001D-C-103 | 方案最新版本号 | V3.0 |
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| 版本日期: | 2021-05-20 | 方案是否为联合用药 | 是 |
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二、申请人信息
1、试验目的三、临床试验信息
主要目的：观察甲苯磺酸多纳非尼片、JS001注射液联合经动脉化疗栓塞治疗（TACE）在不能手术切除的肝细胞癌患者中的安全性和耐受性。确定多纳非尼+JS001联合TACE方案的Ⅱ期推荐剂量（RP2D）。 次要目的：考察多纳非尼+JS001联合TACE方案在HCC患者中的抗肿瘤疗效。
2、试验设计
| 试验分类 | 安全性和有效性 | 试验分期 | I期 | 设计类型 | 单臂试验 |
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| 随机化 | 非随机化 | 盲法 | 开放 | 试验范围 | 国内试验 |
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3、受试者信息
| 年龄 | 18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄) |
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| 性别 | 男+女 |
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| 健康受试者 | 无 |
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| 入选标准 | | 1 | 年龄18-75岁（含界值），男女不限； | | 2 | 按照《原发性肝癌诊疗规范》（卫生部2019年版）临床诊断或经病理组织学和/或细胞学确诊的不能手术切除的肝细胞癌患者； | | 3 | 至少有一个可测量病灶（根据RECIST v1.1）； | | 4 | 经研究者确认可行TACE治疗的肝细胞癌患者，肿瘤最大直径（cm）＋数目（个）≥6，肿瘤最大直径≤10cm且最大节结数≤10个，肿瘤总体积占肝脏＜50%； | | 5 | 肝功能Child-Pugh评分A级； | | 6 | ECOG 0-1分； | | 7 | 预期生存期≥12月； | | 8 | 首次研究治疗前7天内实验室检查值符合以下标准者：（检测前14天内不允许给予任何血液成分、细胞生长因子、白蛋白及其他纠正治疗的药物）。a)血常规检查：Hb≥90g/L；ANC≥1.5×109/L；PLT≥75×109/L。b)生化检查：生化检查：ALB≥30g/L；ALT和AST≤5×ULN；TBIL≤2×ULN；电解质基本正常或经治疗后正常。c)肾功能：血肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率（Ccr）≥50mL/min（Gockcroft-Gault公式）。尿常规：尿蛋白＜2+，对于尿蛋白≥2+的患者，应当进行24小时尿蛋白定量检测必须≤1.0g/L方可入选。d)凝血功能：国际标准比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN；活化部分凝血时间（aPTT）≤1.5×ULN。 |
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| 排除标准 | | 1 | 弥漫型肝癌者； | | 2 | 难以控制的肝性脑病、难治性腹水或肝肾综合征者； | | 3 | 肝内胆管癌（ICC）、HCC-ICC混合型、纤维层状HCC或肉瘤样HCC患者； | | 4 | 大血管侵犯，门静脉主干瘤栓（除外Vp1、Vp2）； | | 5 | 存在肝外扩散者； | | 6 | 自发性肿瘤破裂； | | 7 | 既往接受过全身抗肿瘤治疗，包括化疗、抗血管生成治疗（索拉非尼、瑞戈非尼、仑伐替尼、阿帕替尼等）、其他靶向药物治疗或免疫治疗； | | 8 | 靶病灶既往接受过TACE或TAE治疗或其他局部治疗HCC者（既往针对非靶病灶进行过局部治疗≥4周者允许入组）； | | 9 | HBV-DNA≥104copies/ml（2000IU/ml）。若HBV-DNA≥104copies/ml，则先进行抗病毒治疗，直至HBV-DNA降至104copies/ml以下再进入研究，并继续服用抗病毒药物和监测肝功能和乙肝病毒标记物； | | 10 | 存在以下任何情况之一：a）艾滋病病毒（HIV）抗体阳性；b）HBV感染合并HCV感染，经PCR检测HCV-RNA阴性可视为未感染HCV病毒； | | 11 | 已知或疑似对碘剂严重过敏者；或有疑似对甲苯磺酸多纳非尼片或同类药物有过敏史；对嵌合或人源化抗体或融合蛋白产生重度变态反应、类过敏或其它超敏反应病史； | | 12 | 已知对由中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药品，或一水枸橼酸、二水枸橼酸钠、甘露醇、聚山梨酯（研究药物的组分）过敏者； | | 13 | 5年内患有已知的血液恶性肿瘤、恶性原发脑部肿瘤或恶性肉瘤、其他恶性原发实体瘤，除非患者接受过可能的治愈性治疗并且5年内无该疾病存在的证据。注：该时间要求（即5年内）不适用于成功接受了切除手术的皮肤基底细胞癌、浅表膀胱癌、皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌或其他原位癌患者； | | 14 | 研究者认为有门静脉高压且有高出血风险者；或胃镜检查，有红色征者； | | 15 | 有自身免疫疾病病史（如自身免疫性肝炎、间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进或降低、需支气管扩张剂进行治疗的哮喘等）；患有白癜风或在童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的患者可纳入； | | 16 | 患有活动性上消化道溃疡、明显呕吐、慢性腹泻、肠梗阻、吸收障碍或其他已知会影响药物吸收、分布、代谢或清除疾病的患者；患有未控制的胸腔积液、心包积液，或需要反复引流的腹水者（一月一次或更频繁）； | | 17 | 既往接受过同种异体干细胞或实质器官移植的患者； | | 18 | 首次研究治疗前4周内接种过任何活疫苗；在研究治疗开始前4周内或药物5个半衰期内（以时间较长者为准）使用过全身免疫刺激药剂（包括但不限于干扰素和IL-2）； | | 19 | 未从之前的手术中完全恢复，首次研究用药前4周内进行过中大型外科手术（穿刺活检或静脉置管除外）； | | 20 | 首次研究治疗前2周内服用过有抗肿瘤适应症的中成药或现代中药制剂的患者； | | 21 | 存在任何显著的临床或实验室异常，研究者认为影响安全性评价者，如：无法控制的活动性感染（CTCAEv5.0＞2级）（或首次研究治疗TACE前一周内，系统使用抗生素的患者）、无法控制的糖尿病（经药物治疗后，空腹血糖＞8.9mmol/l）、患有高血压且经联合2种药物治疗无法下降到以下范围内者（收缩压＜140mmHg，舒张压＜90mmHg）、2级或以上周围神经病变（CTCAEv5.0）、充血性心力衰竭、6个月内的心肌梗塞、慢性肾病等； | | 22 | 左心室射血分数（LVEF）＜50%；QTc间期（QTcF），男性＞450ms，女性＞470ms； | | 23 | 首次研究治疗前6个月内有消化道出血或筛选时连续两次便隐血检查均为阳性（若两次便隐血均为阳性，经胃镜排除胃底食管静脉曲张严重有高出血风险和难治性未愈合的胃溃疡者，可以入组）； | | 24 | 正在接受免疫抑制剂、或全身、或可吸收的局部激素治疗以达到免疫抑制目的（剂量＞10mg/天，泼尼松或其他等效应激素），并在首次研究用药前2周内仍在继续使用的患者； | | 25 | 需同时服用可能延长QTc和/或尖端扭转性室性心动过速（TDP）的药物或影响药物代谢的药物（镇静剂等）的患者； | | 26 | 患有活动性肺结核（TB）的患者，正在接受抗结核治疗或者筛选前1年内接受过抗结核治疗； | | 27 | 怀孕或者哺乳期女性患者，或试验期间不愿意避孕者；首次研究治疗前7天内，有生育能力的女性受试者必须确认血清妊娠试验为阴性。有生育能力的受试者愿意在研究药物使用期间以及最后一次给药后180天内采用有效避孕措施； | | 28 | 在首次研究治疗前1个月内参加了任何药物或医疗器械临床试验者； | | 29 | 研究者认为患有其他急性严重或慢性医学或心理疾病，不适合参加临床试验者。 |
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4、试验分组
| 试验药 | | 序号 | 名称 | 用法 |
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| 1 | 中文通用名:甲苯磺酸多纳非尼片
英文通用名:Donafenib Tosilate Tablets
商品名称:泽普生 | 剂型:片剂
规格:100mg
用法用量:100mg，每天一次，口服给药
用药时程:持续治疗直至发生不可耐受毒性、疾病进展、治疗满2年、受试者撤回知情同意、失访、死亡或研究提前终止（以先发生者为准） | | 2 | 中文通用名:甲苯磺酸多纳非尼片
英文通用名:Donafenib Tosilate Tablets
商品名称:泽普生 | 剂型:片剂
规格:50mg
用法用量:150mg，每天一次，口服给药
用药时程:持续治疗直至发生不可耐受毒性、疾病进展、治疗满2年、受试者撤回知情同意、失访、死亡或研究提前终止（以先发生者为准） | | 3 | 中文通用名:甲苯磺酸多纳非尼片
英文通用名:Donafenib Tosilate Tablets
商品名称:泽普生 | 剂型:片剂
规格:100mg
用法用量:100mg，每天两次，口服给药
用药时程:持续治疗直至发生不可耐受毒性、疾病进展、治疗满2年、受试者撤回知情同意、失访、死亡或研究提前终止（以先发生者为准） | | 4 | 中文通用名:特瑞普利单抗注射液
英文通用名:Toripalimab Injection
商品名称:拓益 | 剂型:注射剂
规格:240mg/6mL/瓶
用法用量:240mg每次，每3周（21天）一次，静脉滴注
用药时程:持续治疗直至发生不可耐受毒性、疾病进展、治疗满2年、受试者撤回知情同意、失访、死亡或研究提前终止（以先发生者为准） |
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| 对照药 | |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 联合用药的耐受性。通过监测研究期间的DLT、AE、SAE、AESI的发生率和严重程度来评估，包括进行方案规定的生命体征检查、体格检查、心电图检查、实验室检查等。 | 研究期间 | 安全性指标 |
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| 次要终点指标及评价时间 | | 序号 | 指标 | 评价时间 | 终点指标选择 |
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| 1 | 疗效指标：基于RECIST v1.1标准和mRECIST标准的客观缓解率、缓解持续时间、无进展生存期、疾病进展时间、至无法TACE治疗的疾病进展时间、总生存期、总TACE次数、AFP历时性变化。 | 研究期间 | 有效性指标 |
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6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、为受试者购买试验伤害保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
2、各参加机构信息| 序号 | 机构名称 | 主要研究者 | 国家或地区 | 省（州） | 城市 |
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| 1 | 湖南省肿瘤医院 | 古善智 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 2 | 湖南省肿瘤医院 | 李坤艳 | 中国 | 湖南省 | 长沙市 |
| 3 | 蚌埠医学院第一附属医院 | 谭玉林/周焕 | 中国 | 安徽省 | 蚌埠市 |
| 4 | 河南省肿瘤医院 | 胡鸿涛 | 中国 | 河南省 | 郑州市 |
| 5 | 北京大学附属肿瘤医院 | 朱旭 | 中国 | 北京市 | 北京市 |
| 6 | 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 | 郑桐森 | 中国 | 黑龙江省 | 哈尔滨市 |
五、伦理委员会信息
| 序号 | 名称 | 审查结论 | 批准日期/备案日期 |
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| 1 | 湖南省肿瘤医院医学伦理委员会 | 同意 | 2020-09-23 |
| 2 | 湖南省肿瘤医院医学伦理委员会 | 同意 | 2021-04-14 |
| 3 | 湖南省肿瘤医院医学伦理委员会 | 同意 | 2021-06-09 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中 （招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 | 国内: 12 ； |
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| 已入组人数 | 国内: 3 ； |
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| 实际入组总人数 | 国内: 登记人暂未填写该信息； |
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3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 | 国内：2020-12-30； |
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| 第一例受试者入组日期 | 国内：2021-01-08； |
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| 试验完成日期 | 国内：登记人暂未填写该信息； |
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